北京兒童醫(yī)院免疫科 馬靖

※ 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是什么病?

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)是兒童最常見的風(fēng)濕免疫性疾病，發(fā)病率約為(1.6-23)/10萬人，以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛以及活動(dòng)受限為主要臨床表現(xiàn)。國(guó)際風(fēng)濕病聯(lián)盟(ILAR)將JIA分為全身型、少關(guān)節(jié)型、類風(fēng)濕因子(RF)陰性多關(guān)節(jié)型、RF陽性多關(guān)節(jié)型、銀屑病關(guān)節(jié)炎、與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎(ERA)和未分化關(guān)節(jié)炎。本病如未得到積極和及時(shí)治療，關(guān)節(jié)的致殘致畸率高。

圖 1 多關(guān)節(jié)型JIA患兒紐扣花畸形

圖 2 JIA患兒右膝關(guān)節(jié)明顯腫脹

※ 您知道嗎?眼葡萄膜炎居然JIA是最常見的關(guān)節(jié)外受累表現(xiàn)

JIA最常見的關(guān)節(jié)外受累表現(xiàn)為眼葡萄膜炎，通常情況下起病隱匿，不易察覺，如未及時(shí)治療可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥如青光眼、白內(nèi)障甚至失明，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量。

圖 3 A散瞳后發(fā)現(xiàn)虹膜單點(diǎn)粘于晶狀體;B由于虹膜與晶體多處黏連，導(dǎo)致瞳孔形狀不規(guī)則似梅花樣(圖片選自Textbook of pediatric rheumatology,seventh edition)

※ 什么是葡萄膜炎?JIA合并葡萄膜炎最常見的表現(xiàn)是什么?

人類的眼球由外至內(nèi)分為三層：外層(角膜、鞏膜)、中間層(色素膜/葡萄膜)、內(nèi)層(視網(wǎng)膜)(圖4)。葡萄膜炎又稱為色素膜炎，是虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜炎癥的總稱，可根據(jù)解剖部位分為前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎全葡萄膜炎。其中前葡萄膜炎是JIA相關(guān)葡萄膜炎(JIA-U)最常見的解剖類型，可分為急性前葡萄膜炎(AAU)和慢性前葡萄膜炎(CAU)。AAU可見于ERA和，并與HLA-B27陽性相關(guān)，可有明顯的眼紅、畏光等表現(xiàn)，局部應(yīng)用激素類藥物即可控制眼內(nèi)炎癥，通常不需要加強(qiáng)系統(tǒng)治療。CAU較AAU更常見，少關(guān)節(jié)型和RF-多關(guān)節(jié)型易合并CAU，患兒多起病隱匿，僅有輕微的眼紅或無癥狀，可早期通過裂隙燈檢查發(fā)現(xiàn)，治療上除了局部治療外多需加強(qiáng)系統(tǒng)治療。

圖 4 正常眼睛的解剖圖，并將葡萄膜炎根據(jù)解剖部位進(jìn)行分類(圖片選自Textbook of pediatric rheumatology,seventh edition)

※ 哪些JIA患兒需高度警惕合并眼部病變?

女孩、起病年齡小(<7歲)、病程短(<4年)、抗核抗體(ANA)陽性的少關(guān)節(jié)型、類風(fēng)濕因子(RF)陰性的多關(guān)節(jié)型、銀屑病型和未分化型患兒是JIA-U的高危因素。

※ 目前臨床上怎樣治療JIA相關(guān)葡萄膜炎?

2019年ACR/AF發(fā)表的關(guān)于JIA-U的監(jiān)測(cè)和治療指南中，針對(duì)活動(dòng)性JIA-U首先推薦加用局部滴注激素類藥物，如治療效果不佳，建議升級(jí)系統(tǒng)治療方案，主要包括加用甲氨蝶呤(MTX)和抗腫瘤壞死因子α(抗TNFα)治療。對(duì)于處于嚴(yán)重的活動(dòng)性CAU和重度視力缺損的患兒，推薦MTX聯(lián)合抗TNFα治療，優(yōu)于單獨(dú)MTX治療。可見抗TNFα在治療JIA-U的過程中有舉足輕重的地位。目前在國(guó)內(nèi)臨床工作中常用抗TNFα類藥物主要包括依那西普、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗。

※ 循證醫(yī)學(xué)告訴您：臨床醫(yī)師面對(duì)多種抗TNFα類的藥物，應(yīng)該選擇何種藥物治療JIA-U，以期達(dá)到最佳療效呢?

為了試圖尋找到針對(duì)JIA-U療效和安全性最佳的生物制劑，我們對(duì)目前現(xiàn)有的應(yīng)用不同生物制劑治療JIA-U的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析。共匯總376名JIA-U患者接受抗TNFα治療，其中應(yīng)用阿達(dá)木單抗(ADA)、英夫利西單抗(IFX)、依那西普(ETA)的患者人數(shù)分別為：201、139、36人?；颊邞?yīng)用ADA、IFX、ETA治療后，達(dá)到眼內(nèi)炎癥控制(CII)的比例分別為：82%(95%CI 63-96%)、56%(95%CI 30–80%)、38%(95%CI 8–73%)。對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，與IFX、ETA相比，應(yīng)用ADA治療后達(dá)到CII的比例更高且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而IFX和ETA間未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

故對(duì)于有少關(guān)節(jié)型、多關(guān)節(jié)型(RF-)、銀屑病型和未分化型，ANA陽性，女孩、起病年齡小等有危險(xiǎn)因素的JIA患兒，或已經(jīng)患有葡萄膜炎的JIA患兒且局部治療效果欠佳，需要升級(jí)系統(tǒng)治療方案時(shí)，推薦使用單抗類藥物。與IFX相比，ADA在JIA-U治療效果和安全性方面似乎會(huì)更勝一籌。

※ 孩子已經(jīng)被診斷JIA，為什么復(fù)診時(shí)醫(yī)生經(jīng)常建議我去眼科隨診呢?

如果患兒已經(jīng)被診斷為JIA，除了規(guī)律用藥外，家長(zhǎng)仍需注意患兒有無眼痛、畏光、流淚、視物模糊等癥狀。不論是何種類型的JIA，即使患兒未出現(xiàn)上述表現(xiàn)，都應(yīng)定期于眼科門診進(jìn)行篩查，因?yàn)橛行┢咸涯ぱ椎脑缙诒憩F(xiàn)只有通過裂隙燈才能發(fā)現(xiàn)。所以定期的眼科門診篩查有助于盡早發(fā)現(xiàn)和診斷JIA-U，從而及時(shí)治療，改善預(yù)后。

※ JIA患兒應(yīng)該多長(zhǎng)時(shí)間去眼科門診就診呢?

如患兒存在患葡萄膜炎的高危因素建議每3個(gè)月進(jìn)行眼科篩查，如患兒沒有相關(guān)高危因素則建議每6-12月進(jìn)行眼科篩查。對(duì)于處于活動(dòng)期的CAU患兒，眼科隨診時(shí)間應(yīng)由眼科專家根據(jù)患兒病情制定隨診時(shí)間。對(duì)于處于局部滴眼激素減量過程中的JIA-U患兒，建議每個(gè)月進(jìn)行眼科監(jiān)測(cè);對(duì)于處于治療穩(wěn)定期的JIA-U患兒，眼科隨訪時(shí)間間隔不得超過3個(gè)月;對(duì)于系統(tǒng)治療減藥期的JIA-U患兒，眼科隨訪時(shí)間間隔不得超過2個(gè)月。

※ 總結(jié)

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是兒童期最常見的風(fēng)濕免疫性疾病，葡萄膜炎是其最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。女孩、起病年齡小(<7歲)、病程短(<4年)、抗核抗體(ANA)陽性的少關(guān)節(jié)型、類風(fēng)濕因子(RF)陰性的多關(guān)節(jié)型、銀屑病型和未分化型患兒是JIA-U的高危因素。治療上主要包括局部激素滴眼、MTX和抗TNFα治療。研究發(fā)現(xiàn)，ADA在JIA-U治療效果和安全性方面優(yōu)于其它抗TNFα制劑。所有JIA患兒均應(yīng)定期進(jìn)行眼科篩查，確診JIA-U患兒應(yīng)根據(jù)病情定期眼科門診隨診。

該臨床循證研究由毛華偉教授課題組于2021年完成，研究結(jié)果發(fā)表在2021年最新的Rheumatology and therapy雜志。原文鏈接地址：https://link.springer.com/article/10.1007/s40744-021-00296-x

其他參考文獻(xiàn)：Sheila T Angeles-Han, Sarah Ringold, Timothy Beukelman, Daniel Lovell, Carlos A Cuello, Mara L Becker, Robert A Colbert, Brian M Feldman, Gary N Holland, Polly J Ferguson, Harry Gewanter, Jaime Guzman, Jennifer Horonjeff, Peter A Nigrovic, Michael J Ombrello, Murray H Passo, Matthew L Stoll, C Egla Rabinovich, H Nida Sen, Rayfel Schneider, Olha Halyabar, Kimberly Hays, Amit Aakash Shah, Nancy Sullivan, Ann Marie Szymanski, Marat Turgunbaev, Amy Turner, James Reston; 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Screening, Monitoring, and Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis.Arthritis care & research 2019 06;71(6):703-716 doi:10.1002/acr.23871