兒童噬血細胞綜合征(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis，簡稱HLH)是一種嚴重威脅生命的病理性過度炎癥反應綜合征。以激素及依托泊苷為基礎的HLH-1994和HLH-2004方案，顯著改善了HLH患者的生存率，目前仍是被廣泛使用的HLH標準治療方案。然而，有約30%-50%的病人對上述方案的治療反應不敏感，或者因強烈化療而出現嚴重的骨髓抑制，合并感染，治療相關死亡率高。此外，一些合并嚴重臟器損害的病人，并不適合高強度的化療，使得病情的緊急治療需求與降低治療相關毒副作用之間難以平衡。

蘆可替尼

可成為HLH治療一線用藥

近日，國家兒童醫學中心北京兒童醫院血液二科王天有教授、張蕊教授團隊與北京市兒研所血液疾病研究室李志剛教授團隊合作，在兒童噬血細胞綜合征(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis，簡稱HLH)診斷和治療領域連續取得重要研究進展，相關研究成果分別于血液疾病領域國際知名期刊《Blood》(影響因子25.476)和《Journal of Hematology & Oncology》(影響因子23.168)發表。

近期，隨著對HLH免疫病理學機制的深入認識，針對介導HLH的關鍵細胞因子的靶向治療，在HLH治療中展現重要的應用前景。蘆可替尼(Ruxolitinib，RUX)是一種口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制JAK1/2-STAT1通路，阻斷一系列介導HLH的病理性細胞因子的產生，如IFN-γ、IL-6、IL10等，多項臨床前基礎研究和小樣本病例報告，相繼證明RUX可有效抑制細胞因子風暴，提示RUX在HLH治療中具有重要的臨床應用前景。但這些研究主要聚焦于以RUX作為挽救性藥物治療成人HLH患者，仍缺乏以RUX單藥作為一線方案治療HLH的可靠的臨床數據，特別是在兒童HLH群體中。

2022年6月16日，國家兒童醫學中心北京兒童醫院血液二科王天有教授、張蕊教授團隊與北京市兒研所血液疾病研究室李志剛教授團隊合作，在《Blood》期刊發表了題為《A study of ruxolitinib response-based stratified treatment for pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis》的研究論文。該研究在國際上率先開展了以蘆可替尼為一線藥物治療初診兒童HLH的臨床研究，并基于蘆可替尼一線早期治療反應進行8分層治療，以期減低非必要化療，降低化療相關毒副作用及死亡率。

該研究共入組52例HLH患兒，完全緩解率達73.1%，1年總生存達86.4%;其中蘆可替尼治療反應迅速，42.3%的病人單用蘆可替尼即獲得持續完全緩解，顯著減少了HLH患兒的非必要化療。該研究還發現，蘆可替尼一線治療反應與HLH基線指標分級無明確相關性，而與原發病類型顯著相關。其中，EB病毒感染相關性HLH(EBV-HLH)對蘆可替尼治療反應敏感，尤其是初次爆發性EBV感染相關HLH的療效非常好，提示蘆可替尼在兒童HLH和成人HLH中的療效可能存在顯著不同。

本次研究證明以蘆可替尼為一線用藥，并開展基于蘆可替尼早期治療反應的兒童HLH分層治療具有很高的可行性，突破既往對所有患兒均采用HLH-1994/2004化療方案治療的局限，推動HLH患兒的個體化精準診療，降低治療相關死亡率。《Blood》雜志當期配發主編專題評述，充分肯定了該研究的重要臨床意義。張蕊教授、王天有教授、李志剛教授為本文共同通訊作者，血液疾病研究室張晴副研究員、血液二科趙云澤主治醫師為本文共同第一作者。

揭示NBAS突變基因

在HLH發病機制

2022年7月28日，由北京兒童醫院與中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)合作的另一項研究成果以《NBAS, a gene involved in cytotoxic degranulation, is recurrently mutated in pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis》為題，發表于《Journal of Hematology & Oncology雜志》。

HLH的病因及發病機制十分復雜，其中先天遺傳缺陷是兒童HLH發病的主要原因之一。在基因檢測的廣泛臨床應用下，HLH病人的明確診斷及針對性治療取得了顯著成果。但目前用于臨床診斷的原發性HLH相關基因的突變檢出率仍較低(約10%)，只能解釋少部分病人的發病原因。在臨床工作中，相當一部分病人(約30%)于嬰幼兒期起病、病因不明、病情難治或多次復發，高度疑似原發性HLH，卻不攜帶已知基因的突變，提示HLH的遺傳基礎遠未明確。這給兒童HLH的早期精確診斷和治療方案選擇帶來極大的局限和困難，最終導致預后不良。

針對這一難題，王天有教授、張蕊教授團隊、李志剛教授團隊，聯合中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)王前飛、劉欣團隊開展了兒童HLH遺傳突變研究。該研究利用北京兒童醫院的豐富臨床資源，結合家系全外顯子組測序信息、病人臨床表型，通過客觀分析和獨立驗證，在兒童HLH群體中鑒別得到重現性較高的NBAS基因突變，并結合分子生物學功能實驗揭示了該基因在HLH發病中的內在分子機制。

本研究加深了對HLH遺傳背景和發病機制的認識。同時，鑒于NBAS基因突變在HLH人群中具有較高的重現性，本研究成果也有望用于臨床常規篩查，指導HLH的早期精準診斷和治療。張蕊教授、王前飛研究員、劉欣研究員為本文共同通訊作者，中國科學院基因組研究所(國家生物信息中心)畢小曼、陳蕾博士和北京市兒研所血液疾病研究室張晴副研究員為本文共同第一作者。

來源：北京兒童醫院