論文題目：The E3 Ubiquitin Ligase TRIM65 Negatively Regulates Inflammasome Activation Through Promoting Ubiquitination of NLRP3

發表雜志：Frontiers in Immunology (IF=7.561)

NLRP3炎性小體的過度活化在人類各種炎癥性疾病的發病機制中起著關鍵作用，因此其激活必須在多個水平上受到嚴格控制。然而，NLRP3炎癥小體活化的機制尚不清楚。我們研究了三重基序蛋白TRIM65在體外和體內對NLRP3炎癥小體激活的影響及其潛在的分子機制。結果表明，抑制或敲除Trim65基因可顯著增強激動劑誘導的NLRP3炎癥小體的激活，表現為caspase-1的激活和成熟IL-1β分泌的增加。然而，TRIM65對poly（dA:dT）誘導的AIM2炎癥小體或鞭毛蛋白誘導的IPAF炎癥體的激活沒有影響。機制上，我們的研究發現，TRIM65與NLRP3的NACHT結構域結合，促進NLRP3的lys48-和lys63-連接的泛素化，并抑制NEK7與NLRP3的相互作用，從而抑制NLRP3炎癥小體的組裝、caspase-1的激活和成熟IL-1β的分泌。體內實驗表明，三種NLRP3驅動的炎癥性疾病模型均證實TRIM65在NLRP3炎癥小體活化中的抑制作用：脂多糖LPS誘導的膿毒血癥模型顯示，TRIM65缺陷小鼠產生更高的血清IL-1β；尿酸結晶誘導的腹膜炎模型和關節炎模型顯示，TRIM65缺陷小鼠的腹水中存在更多的IL-1β分泌和中性粒細胞遷移，以及TRIM65缺陷小鼠表現出更嚴重的關節腫脹和關節中更高的IL-1β的水平。總的來說，我們的結果闡明了TRIM65抑制NLRP3炎癥小體激活的負向調節機制，并為NLRP3炎癥小體相關疾病提供了潛在的治療策略。