論文題目：Newborn screening with targeted sequencing: A multi-center investigation and a pilot clinical study in China

發(fā)表雜志：Journal of Genetics and Genomics

2021年8月，李巍教授團隊在國際上率先報道了下一代高通量基因靶向測序的新生兒篩查方案及其臨床應(yīng)用情況。該方案簡稱“NESTS (NewbornScreening with TargetedSequencing)”，意指將現(xiàn)有新生兒篩查方案“籠”在一起并“匯攏”我國嚴(yán)重致畸、致殘、致死性遺傳病基因，“一網(wǎng)打盡”。北京兒童醫(yī)院、北京市兒科研究所郝嬋娟研究員、郭若蘭博士和胡旭昀博士為該論文的共同第一作者，李巍教授、倪鑫教授和郝嬋娟研究員為該論文的共同通訊作者。

新生兒篩查（簡稱“新篩”）始于20世紀(jì)60年代，旨在針對無癥狀新生兒，篩查可干預(yù)的先天性遺傳代謝病如苯丙酮尿癥等。目前不同國家和地區(qū)根據(jù)區(qū)域內(nèi)疾病特點和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)等考慮，實施不同的利用生化或質(zhì)譜等方法，檢測代謝物或酶活性的新篩方案，但這些方案多數(shù)只涵蓋幾種或幾十種疾病。由于所用的方法和技術(shù)不同，造成反復(fù)對新生兒進行足跟血采集，有時多達8~10個血斑，通常存在檢驗質(zhì)量控制參差不齊、缺乏基因水平和臨床確診、對篩查陽性者缺乏有效管理等問題。能否只采集1~2個血斑，把這些篩查方案歸在一起，又能涵蓋更多的單基因遺傳病，還能實施閉環(huán)管理，這是李巍教授所帶領(lǐng)的團隊2015年8月份開始著手攻關(guān)的課題。

該團隊歷經(jīng)六載，研發(fā)了基于下一代測序技術(shù)（NGS）的靶向測序方案，NESTS（圖A）。根據(jù)多年來北京兒童醫(yī)院收治的遺傳性罕見病患兒情況的摸底調(diào)查，結(jié)合罕見病數(shù)據(jù)庫等，設(shè)計了針對我國遺傳性罕見病特點的包含465個已知致病基因的Panel，用于對596種發(fā)病較早、發(fā)病率相對較高并且可干預(yù)的嚴(yán)重遺傳病進行篩查。通過2013年起建立的福棠兒童醫(yī)學(xué)發(fā)展研究中心婦兒專科醫(yī)聯(lián)體多中心協(xié)作組，對分布在中國不同區(qū)域8家婦幼保健機構(gòu)的11,484名嬰兒（圖B），進行回顧性篩查發(fā)現(xiàn)，NESTS初篩陽性率為7.85%。進一步對初篩陽性新生兒進行隨訪發(fā)現(xiàn)，臨床確診率為12.07%。據(jù)此推算NESTS對新生兒的單基因遺傳病診斷率為0.95%，表明單基因遺傳病在新生兒出生缺陷中占有較大比例。

A. NESTS項目研發(fā)流程圖；B.該研究11,484例樣本初篩陽性頻率最高的40個基因及區(qū)域分布。（IM:內(nèi)蒙；QH:青海；HB:湖北；SD:山東；BJ:北京；GZ:貴州；GX:廣西）

隨后，研究團隊進一步在北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院募集了3,923名新生兒進行NESTS的臨床評價試驗。借助于新生兒遺傳病智能決策支持系統(tǒng)，可將新篩報告的周期控制在11天之內(nèi)；并對NESTS的實施效果和閉環(huán)管理進行綜合評價，通過對220例接受過NESTS檢測的新生兒父母的問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，91.4%的受訪者認為可從NESTS檢測中獲益，95.2%的受訪者認為通過遺傳咨詢，對檢測結(jié)果的焦慮得到緩解，并表示能接受反饋的致病基因攜帶者的信息。

該研究結(jié)果表明，在做好全流程閉環(huán)管理下，尤其是專業(yè)的遺傳診斷和咨詢團隊，以及兒科分級診療體系的支持下，人工智能輔助的NESTS方案作為新篩的一線方案是可行的，并且具有良好的社會經(jīng)濟學(xué)效益。該方案的推廣應(yīng)用將有望改變目前中國新篩臨床實踐的現(xiàn)狀。國務(wù)院《關(guān)于優(yōu)化生育政策促進人口長期均衡發(fā)展決定》指出，要擴大新生兒疾病篩查病種范圍，促進遺傳性罕見病的早篩、早診和早治，以有效降低我國出生缺陷率。據(jù)悉，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院已將NESTS納入成果轉(zhuǎn)化項目，其推廣應(yīng)用將對我國出生缺陷三級預(yù)防發(fā)揮重要作用。