兒童風濕性疾病免疫學研究室成立于1985年，于2014年進行改革重組后建立了免疫學研究室，2019年初調整為腫瘤與免疫研究室，成為集檢測、科研、教學于一體的綜合性研究室。目前在編人員8人，其中正研究員1名，副研究員2名，助理研究員2名，實習研究員1名，副主任技師1名，主管技師1名。

我室承擔了北京兒童醫院門診及病房免疫相關疾病的臨床標本檢測工作。研究室配備了歐蒙公司全自動酶免分析儀EUROIMMUN Analyzer I，全自動免疫印跡儀EUROBlotMaster，間接免疫熒光樣本及載玻片全自動操作儀，美國BECKMAN公司雙光免疫蛋白比濁儀，熒光顯微鏡等儀器設備用于臨床檢測。

腫瘤與免疫研究室一直以來把免疫學研究視為重中之重。建設兩年多來，已經在儀器申請，購置和硬件配置上取得了巨大的進步。科室建設初期工作已經基本完成，成功的申請到北京市財政經費的資助達1100余萬。購置了高速多色流式細胞分析分選系統，二代測序平臺，luminex 200液相芯片分析系統，Berthold LB942 多功能分析儀，常規PCR儀，實時定量PCR儀, 生物分子相互作用儀，Olympus B53正置熒光顯微鏡，倒置顯微鏡，全自動蛋白印跡定量分析系統。生物安全柜， 細胞培養箱。高速冷凍離心機多臺，數控多功能三維搖床，細胞計數儀。另外利用其他經費來源配備了FACScalibur 雙激光四色流式分析儀，Guava Easycyte 8 雙激光六色流式細胞儀。2015年底至2016年初相關儀器到位后，免疫研究室會成為儀器完備，能獨立完成大部分免疫學實驗的實驗平臺，不僅有利于研究室自身的科研發展，而且成為兒童醫院免疫學研究平臺的一個主要組成部分。

科學研究

免疫系統—---人體抵御病原不可或缺的屏障

病原在環境中無處不在，每時每刻都在試圖侵入我們的機體。體內的病變細胞如果不及時清除則有可能發展成腫瘤。人體在這種體外和體內的各種潛在威脅中得以維持健康完全依賴于我們的免疫系統。人體的第一道防御屏障是天然免疫系統(innate immunity)，是由物理性的障礙比如皮膚，各系統腔道粘膜，和對病原起直接殺傷作用的細胞如巨噬菌細胞(Macrophage)和噬中性粒細胞(Neutrophils)組成的。這套天然免疫系統通常在病原侵入機體之前發揮作用。而在病原成功侵入機體之后，則會啟動更有特異性識別能力的后天免疫系統(adaptive immunity)。 后天免疫系統具對病原的殺傷具有非常高的特異性，并且具有免疫記憶功能，從而在病原的二次侵入時候會放大殺傷效果。后天免疫系統中最重要的細胞是淋巴細胞，包含在骨髓中成熟的分泌抗體，產生體液免疫的B細胞，和在胸腺中成熟的參與細胞免疫的T細胞。

天然免疫系統障礙造成的疾病

免疫系統的任何病變就會讓無處無時不在的病原有可乘之機。一個典型的影響天然免疫細胞功能而造成的疾病是Chediak-Higashi病，由于CHS1基因突變而影響巨噬細胞，中性粒細胞和自然殺傷細胞的殺傷功能，從而患兒的皮膚，呼吸道等部位極其容易被革蘭氏菌，金黃色葡萄球菌感染。患兒通常有半白化，懼光表型。在青少年期開始有神經系統病變。大部分患兒最終進入一個加速病變期—淋巴瘤樣癥。這種嚴重的疾病期的誘發通常認為和病毒感染，尤其是皰疹病毒(Epstein-bar virus)的感染有關。患兒一旦進入此加速病變期就會發生高燒，非正常流血，持續感染，甚至器官衰竭，危機患兒生命。

后天免疫系統的破壞能引起嚴重的后果

兒童艾滋病(AIDs)是另外一個免疫系統破壞而造成的疾病的例子。是由于母親垂直傳播或輸血造成的人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus)的感染造成。患兒CD4 T細胞下降，后天免疫功能嚴重受損。患兒會出現肝、脾、淋巴結腫大、生長發育障礙、體重不增、衰弱、腹瀉、口腔念珠菌病、慢性濕疹性皮炎、發熱等癥狀。并伴有反復或多發的細菌感染。患兒尚可并發EB病毒、炮疹病毒等感染，還可見免疫性血小板減少、白細胞減少和免疫性溶血性貧血，偶可發生惡性淋巴瘤、Kaposi肉瘤等惡性腫瘤。患兒由于病毒和細菌感染而造成的系統性的病變，例如敗血癥、間質性肺炎、胸膜炎、腮腺炎、慢性腹瀉、尿路感染以及神經系統病變，比如小頭畸形、體格和智力發育遲緩、共濟失調、驚厥等。

自身免疫疾病

免疫細胞對于病原的識別是特異性的，能夠區分外來入侵物和自身物。這種識別能力的錯亂就會引起自發免疫疾病(Autoimmune Diseases)。一個最典型的例子就是一型糖尿病 (Type 1 diabetes)。此疾病由于自身識別能力的錯亂，免疫細胞攻擊分泌胰島素分泌的胰島Beta細胞。胰島素是糖代謝的重要因子，患兒體內胰島素絕對不足，容易發生酮癥酸中毒，必須用胰島素治療才能獲得滿意療效，否則將危及生命。目前認為目前研究提示造成人第6對染色體的HLA抗原異常上遺傳缺陷是1型糖尿病的發病基礎，并和病毒感染的誘發相關。

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種復雜的累及多器官的慢性自身免疫性疾病。在SLE患兒體內發現一系列自身抗體，主要針對細胞核內的不同成分，目前已在SLE患者體內發現超過100種自身抗體)，最終造成多系統的功能損害。患兒免疫系統存在不同程度的異常和失衡，影響適應性免疫及固有免疫的不同成分和環節。目前較為公認的是B細胞異常在SLE發病中起多重作用，主要包括過度分泌自身抗體，向T細胞提呈自身抗原等，并且患者體內免疫耐受的打破早于SLE起病。T細胞的分化、激活和調控過程也發生異常。多種參與固有免疫的重要成分，其發育過程及功能在SLE患者體內亦發生改變。

幼年特發性關節炎( juven ile idiopathic arthr itis, JIA )是兒童時期常見的結締組織病, 以慢性非化膿性滑膜炎為主要病理特征,并伴有全身癥狀和多器官損害, 也是造成小兒致殘和失明的重要原因之一。目前認為其免疫發病機制中細胞免疫可能起主導作用。JIA患者中出現外周血單核細胞，T細胞克隆增殖和吞噬細胞增殖，導致大量細胞因子釋放，誘發關節組織損傷。

本科室研究焦點

幼年復發性呼吸道乳頭瘤(JORRP)

幼年復發性呼吸道乳頭狀瘤(Juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis, JORRP)是由人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus, HPV)6型和11型感染引起的病毒源性疾病，兒童多見，主要表現為喉及呼吸道的乳頭瘤增生。臨床癥狀為聲嘶、進行性呼吸困難甚至窒息死亡，病變特點是復發性和侵襲性。目前仍無徹底清除病毒防止復發的有效治療措施。本室桂晉剛老師是2015年國家自然科學基金“幼年型復發性呼吸道乳頭瘤(JO-RRP)的T細胞免疫機制研究”的主要參與人，我們主要研究T細胞在JORRP發病和預后中的作用機制，同時也關注B淋巴細胞以及其它天然免疫細胞如NK細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等如何與T細胞相互作用參與JORRP的發生和發展。

圖1.正常呼吸道(左)與乳頭瘤呼吸道(右)

先天性免疫缺陷疾病

原發性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases，PID)是一組免疫器官、組織、細胞或分子缺陷，導致機體免疫功能不全的疾病。原發性免疫缺陷病常發生在嬰幼兒，出現反復感染，嚴重威脅生命。迄今為止已有250種以上的原發性免疫缺陷病被發現。由于PID屬于罕見疾病，加之臨床表型復雜臨床醫生難以在早期確診，使得嚴重PID患者多于早年死亡;存活病例常因診斷延誤導致反復嚴重感染和其他慢性進程，最終發生器官衰竭和致殘。本實驗室依托于首都醫科大學附屬北京兒童醫院，與感染科、新生兒科、呼吸科緊密合作，致力于構建基礎與臨床研究緊密結合的科研團隊，對原發性免疫缺陷病深入開展疾病發病機制研究。

例如，白細胞粘附缺陷，為遺傳性白細胞粘附糖蛋白CD11/CD18缺陷，中性粒細胞粘附特性減弱，對趨化因子的反應障礙。臨床表現為新生兒臍炎、臍帶分離脫落遲緩和類白血病反應，白細胞計數可達100000/mm3，需積極長期的治療和預防性抗菌措施。我科室協助臨床醫生對白細胞粘附缺陷癥患兒進行免疫功能評估，使得患兒得到及時準確的診斷。

圖2. 白細胞粘附缺陷癥患兒免疫學評估

神經母細胞瘤的免疫機制研究

神經母細胞瘤(neuroblastoma, NB)是兒童最常見的顱外實體腫瘤，年發病率為0.3~5.5/10萬，占幼兒惡性腫瘤8~10%，僅低于白血病和中樞神經系統腫瘤。神經母細胞瘤臨床表現復雜多樣，惡性程度高，病情進展迅速。腫瘤轉移是導致NB患者病情進展的主要原因，針對NB腫瘤轉移的研究和治療成為了提高NB患者生存率的重要課題。本課題組基于首都醫科大學附屬北京兒童醫院的資源和平臺，主要致力于研究NB腫瘤局部浸潤的淋巴細胞在神經母細胞瘤轉移中的作用，深入探討了腫瘤細胞與腫瘤微環境之間的相互關系，從而指導免疫治療和臨床治療工作。